In der NBC-Serie stehen der homosexuelle Anwalt Will und seine heterosexuelle beste Freundin und Innenarchitektin Grace im Mittelpunkt. Heimliche Stars der Serie sind jedoch längst ihre anderen Freunde, der tuckenhafte, selbstverliebte Jack und die neurotische, reiche sich nur von Pillen und Alkohol ernährende Karen Walker, die bei Grace als Sekretärin arbeitet. Das ungleiche durchgedrehte Paar hat die meisten Lacher der Serie auf seiner Seite.

Früh im Verlauf der Serie outet sich Karen als bisexuell, doch zumeist wird ihre Bisexualität nur verwendet, wenn sie für Witze gebraucht wird. So mimt sie z.B. in Folge 2.20 (Zwischen den Ufern - Girls, Interrupted) als Jack es auf einen rehabilitierten Schwulen, in einem Seminar für bekehrte Homosexuelle' abgesehen hat, eine Lesbe und ist am Ende traurig darüber, dass nur Jack die ganze Aktion bekommen hat.

In Folge 3.08 (Die Anfänge - Lows in the Mid-Eighties) lernen wir dann in einem Rückblick von Karen, dass sie sich unter anderem von Martina Navratilova getrennt hat, als sie mit ihrem Mann Stanley zusammenkam. Martina versucht sie zu überzeugen, bei ihr zu bleiben, sei sie doch vor ihr hetero gewesen.

Auch gibt es immer wieder Witze über Karen und ihr ‚Mädchen für alles' Rosario, die es manchmal so aussehen lassen, als hätten die beiden eine Beziehung. Ihre angebliche Bisexualität hält Karen jedoch nicht davon ab, sich zu empören wenn es in zweideutigen Situationen so aussehen sollte, als würde sich Grace an sie heranmachen.
Ausleben darf Karen ihre Bisexualität in der Serie jedoch nicht, was sie nicht davon abhält zumindest zweimal mit Grace herumzuknutschen:

In Folge 4.07 (Eine Kalte Dusche für Grace -Bed, Bath and Beyond) verkraftet diese die Trennung von ihrem Freund nur sehr schlecht und verkriecht sich in ihr Bett. Als sie sich weigert dies wieder zu verlassen, versucht jeder ihrer Freunde sie auf seine/ihre Weise aus dem Bett zu kriegen. Karen schlägt ein Rollenspiel vor, bei dem sie Nathan's Rolle übernimmt, so dass Grace ihm alles sagen kann, was bisher ungesagt blieb. Und so fragt Grace ‚Nathan' dann wieso er sie verlassen habe. Sie hätten doch zueinander gepasst und auch der Sex wäre toll gewesen. Der beste Sex ihres Lebens. Karen, die langsam in ihre Rolle findet, bestätigt, dass ihr der Sex Spaß gemacht habe und sie es vermisse und bevor eine der beiden weiß was passiert, schnappt sich Karen Grace und die beiden küssen sich.
Der zweite Kuß geschieht in Folge 5.03 (Der Nasenhaarschneider -The kids stay out of the picture). Während Grace Will gegenüber verheimlicht sich wieder mit dem charmanten Arzt Leo getroffen zu haben, schwärmt sie gegenüber Karen von ihrem ersten Kuß. Da Karen unbedingt wissen will, wie gut der Kuß war, bedrängt sie Grace so lange, bis diese sie küsst, um ihr den Kuß zu demonstrieren. Nach einem wirklich langen Kuß, stellt Karen atemlos fest, dass Grace wirklich Probleme hat. Eines davon, dass sie ja eigentlich mit Will zusammen ein Kind bekommen wollte. Im Gespräch mit Karen kommt sie schließlich zu dem Schluß, dass sie Will die Wahrheit sagen muß, ihr Projekt mit ihm erst einmal auf Eis legen zu wollen, um zu sehen was sich zwischen ihr und Leo entwickeln wird. Karen unterstützt sie bei ihrer Entscheidung, Will alles zu gestehen, dann könnten sie beide endlich ihr Leben leben. Grace muß Karen erst einmal daran erinnern, dass sie beide kein Paar sind, was die diese mit folgendem kontert : "Alles was ich weiß, ist das als ich heute morgen aufgewacht bin, ein rotes Haar auf meinem Kopfkissen lag und ein lesbischer Porno in meinem Video steckte."
Interessant ist hier, dass Karen und Grace sich nur küssen, wenn Karen einen von Grace männlichen Freunden darstellt.

Karen scheint hierbei mit Megan Mullally, die sie spielt, einiges gemeinsam zu haben. So erklärte die Schauspielerin in einem Interview mit dem ‚Advocate' bisexuell zu sein, jedoch seien bisher ihre Frauengeschichten nie so ernst wie die Männergeschichten gewesen.
Ausgerechnet die heterosexuelle Grace führt jedoch in der Rangliste aller Figuren, wenn es um gleichgeschlechtliche Küsse geht.
So darf sie sich auch von Glenn Close küssen lassen (Folge 4.23 Hocus Pokus - Hocus Focus). Diese spielt eine durchgeknallte Fotografin bei der Grace und Will eine Fotosession gewonnen haben und die ohne wirklichen Grund die beiden erstmal abknutscht.

In einer Folge wird Grace von ihrer neuen Nachbarin Julie, die Masseuse ist an einer sehr tiefen Stelle massiert (Folge 5.14 Die Gay-Hilfen - Fagmalion Part one: Gay it forward) und befürchtet, dass diese nicht nur platonisch an ihr interessiert ist. Um ihre Theorie zu überprüfen, soll auch Karen sich massieren lassen, die von der Idee begeistert ist. Doch wieder wird sie enttäuscht, als Julie bei ihr nicht tief genug geht. Als Grace Julie später konfrontiert, lacht diese Grace aus.

Auf wahre Lesben (inklusive dem Klischee mit Holzfällerhemden) trifft der Zuschauer jedoch höchst selten. In Folge 3.04 (Das Sensibilisierungs-Seminar - Girl trouble) soll Jack zusammen mit Will und dem Lesbenpaar einen Vortrag über Sensibilität gegenüber Homosexuellen ausarbeiten. Aufgrund Jacks stereotypen Lesbenwitze setzt sich das Paar jedoch schnell wieder ab.

In Folge 4.14 (Die Braut, die sich nicht traut - Dyeing is easy, Comedy is hard) spielte Rosie O'Donnell kurz vor ihrem offiziellen Coming out, Bonnie, die Singlemom (auch hier im Holzfällerhemd), die sich vor Jahren mit Jacks Sperma künstlich befruchten ließ. Deren gemeinsamer Sohn Elliot hatte Jack in den Folgen zuvor aufgespürt. Jack nimmt seine Vaterrolle sehr ernst, als er seinem 12jährigen Sohn jedoch erlaubt, seine Haare blond zu färben, rasstet Bonnie aus. Sie findet, dass ihr Sohn zu schwul aussieht. Als Jack sie deswegen konfrontiert, stellt sich heraus, dass sie eifersüchtig auf Jack ist, da dieser offen zu seiner Homosexualität steht, während sie ihre bisher vor ihrem Sohn geheim hielt.

Auf ein Lesbenpäärchen treffen Will und Grace als sie sich in der 6. Staffel (Folge 6.17 East Side Story) als ‚Verklopper mit Herz’ versuchen und billig Wohnungen aufkaufen, diese herrichten und dann teuer weiterverkaufen. Als sie ihre Tätigkeit auf die East Side ausweiten wollen, treffen sie auf die ‚Verklopperlesben’ Deirdre und Monet (Edie Falco und Chloe Sevigny), in deren Territorium sie wildern und die ihnen den Krieg erklären. Da Will sich sicher ist, dass Monet nur eine Modelesbe ist, entwerfen er und Grace einen perfiden Plan. Bei einem angeblichen Versöhnungsessen hat Grace die Aufgabe, Deirdre abzulenken, während Will Monet verführt. Die lässt dies nur zu gerne mit sich geschehen. Währenddessen umgarnt Deirdre Grace und bietet ihr an, zusammen mit ihr ein neues ‚Team’ zu bilden. Grace ist es eigentlich zu anstrengend lesbisch zu sein (sie liegt beim Sex gerne einfach nur da), wird aber bei Deirdre’s beruflichem Angebot fast schwach. Es stellt sich heraus, das beide Pärchen die gleiche Idee hatten, die jeweils anderen auseinander zu bringen und man einigt sich letztendlich, nicht im Gebiet des anderen zu wildern.

Da Will nicht ganz unschuldig daran ist, dass sich die Mutter seines Lovers Vince beim Einkaufen den Zeh gebrochen hat, bietet Will in der Folge 7.10 (Die Gayflower - Queens for a Day) an, das Thanksgivingessen für deren Familie auszurichten. Doch das Fest droht ein Desaster zu werden, als Karen und Grace beide mit dem 16jährigen Neffen von Vince rumknutschen und Vince Mutter alles daran setzt, Wills Essen madig zu machen. Zu allem Überfluss, findet Jack auch noch heraus, dass die Schwester von Vince, die eigentlich bald heiraten will, lesbisch ist und ermutigt sie, sich beim Fest zu outen. Schließlich feiere man doch, dass die ersten Siedler mit der ‚Gayflower' nach Amerika kamen. Will kann dies aber verhindern, indem er Ro anbietet, Grace Busen grabschen zu dürfen, wenn sie noch einen Tag den Mund halte. Als Vince Mutter jedoch weiter am Essen rumnörgelt, ist es ausgerechnet der aufgebrachte Will, der Ro's Geheimnis lüftet.

Um ihren heimlichen Verehrer endlich kennen zu lernen, lädt Karen in der Folge 7.15 (Ein Romeo für Karen - Dance Card and Greeting Cards) diesen zum jährlichen Tanz zum Valentinstag in den Country-Club ein. Will und Jack begleiten sie dahin, müssen jedoch enttäuscht feststellen, dass sie dort die einzigen Homosexuellen sind. Während Karen Zweideutiges über sich und Brigitte Bardot erzählt, werden die beiden von zwei älteren Schwestern zum Tanzen aufgefordert. Als ihnen Beverley Leslie, langjähriger Erzfeind von Karen, erklärt, dass nie zwei Männer in diesem Country-Club zusammen tanzen werden, fühlen Jack und Will sich herausgefordert. Um so mehr, als sie erfahren, dass die Schwestern nicht Schwestern, sondern ‚Schwestern' sind. Angestachelt, endlich neuen Wind in alte Gemäuer zu bringen, nutzen sie den ‚Spot-Light-Dance', um ihm das Gegenteil zu beweisen. Das Lesbenpaar tut es ihnen gleich.